Китайская MMDesign показала 94,7 процента успеха при создании белков с нуля

Китайская компания MoleculeMind, известная в отрасли как «Молекулярное сердце», опубликовала технический отчёт о своей платформе искусственного интеллекта для создания белков с нуля MMDesign. Результаты выглядят почти неприлично хорошо для фармацевтики: из 19 проектов по дизайну молекул 18 завершились экспериментально подтверждённым связыванием с целевыми белками. Это соответствует успешности 94,7 процента. При этом на каждый проект уходило от девяти до пятидесяти молекул-кандидатов, а не тысячи и не десятки тысяч, как при традиционном скрининге.

Отдельного внимания заслуживает блок по GPCR — крупнейшему семейству лекарственных мишеней, с которым работа с антителами исторически даётся особенно тяжело. Эти белки сидят в мембране клетки, их структура подвижна и сложна, а наружу торчит совсем немного участков, за которые могло бы зацепиться антитело. Именно поэтому GPCR называют «крепким орешком» для дизайна антител с нуля. В отчёте MMDesign проверяли на шести таких мишенях — CCR7, CCR8, EP2, GPR68, NK3R и A2AR. Все шесть дали подтверждённые связывающие молекулы. Доля попаданий по разным мишеням колебалась от 12,1 до 100 процентов, а лучшие кандидаты показали сродство на наномолярном уровне. У GPR68 лучший показатель диссоциации составил 12,1 наномоляра, а у NK3R все тридцать протестированных кандидатов связались с мишенью, то есть стопроцентное попадание. Ещё 11 кандидатов тестировали на GPR68, и десять из них сработали.

Самое интересное — эксперимент в условиях, где подсказок не было вовсе. Пять мишеней из семейства GPCR проверили по базе Thera-SAbDab, где каталогизированы известные терапевтические антитела, и убедились: готовых примеров для них не существует. Из 89 протестированных молекул 53 связались с мишенью, дав долю попаданий 59,6 процента. По сути, модель отвечала на вопрос «закрытого экзамена», опираясь только на структуру мишени и функциональные требования, без оглядки на известные аналоги. Для сравнения: если считать по всем 453 протестированным кандидатам из девятнадцати проектов, подтверждение получили 139 молекул, то есть 30,7 процента. Разница между 94,7 и 30,7 — это две разные мерки: первая показывает, находит ли проект хотя бы одну рабочую молекулу, вторая — какая доля испытанных кандидатов действительно попадает в цель. В пятнадцати проектах из девятнадцати удалось получить как минимум две связывающие молекулы, а значит, исследователям есть из чего выбирать и что оптимизировать.

Проверяли и воспроизводимость. На шести мишенях, для которых связывающие молекулы уже были найдены раньше, дизайн повторили заново, и в пяти случаях результаты улучшились. Например, для PDGFR доля попаданий выросла с 4,0 до 21,1 процента, а лучшая константа диссоциации снизилась со 150 до 37 наномоляров, что даёт примерно четырёхкратный рост сродства. Платформа работает не только с наноантителами: в проекте по макроциклическим пептидам для MDM2 связались 16 из 21 кандидата при доле попаданий 76,2 процента и лучшем показателе 13,7 микромоляра, а для PD-L1 — 11 из 28 при 40,2 микромоляра. Задачи разные, логика цикла «генерация — отбор — проверка» одна и та же.

Авторы отчёта подчёркивают: способность связываться — лишь входной билет. Часть кандидатов на наноантителах проверили на экспрессию в клетках CHO в объёме десять миллилитров, и они показали приличный уровень наработки. Многие очищенные молекулы существовали преимущественно в виде неагрегированного основного пика, а неспецифическое связывание с инсулином и двуцепочечной ДНК было низким. Что касается новизны последовательностей, то сравнение с базами PDB, OAS и SAbDab показало заметные отличия в областях распознавания антигена, а у некоторых молекул ключевая петля CDR3 приняла не встречавшуюся ранее конформацию. Иными словами, платформа не перерисовывает известные антитела, а порождает новые последовательности под конкретную функцию.

За точность отбора отвечает предсказание структуры. Собственная модель MoleculeMind под названием MMFold на международном бенчмарке FoldBench по предсказанию комплексов антитело-антиген показала успешность высококачественного предсказания топ-1 39,0 процента на всех 172 интерфейсах, что примерно вдвое выше результата AlphaFold 3 с его 19,8 процента. Общая успешность топ-1 составила 70,9 процента, топ-5 — 76,7 процента. На подмножестве из 160 общих интерфейсов, где есть публичные результаты конкурентов, MMFold дал 39,4 процента против 33,0 у OpenDDE и 28,2 у Protenix-v2. Вся эта конструкция опирается на многорежимную белковую базовую модель NewOrigin, известную также как «Дарвин», на модуль динамического моделирования QuantaMind и на операционную систему для ИИ-разработки MoleculeOS, которая замыкает цикл «генерация — расчёт — эксперимент — итерация».

Основатель компании Сюй Цзиньбо говорит, что главный смысл расширенной оценки — превратить единичный успех в повторяемую и масштабируемую исследовательскую способность. Долгосрочная ценность ИИ в разработке биопрепаратов, по его словам, не только в рекордах отдельных моделей, а в том, чтобы точный молекулярный дизайн стал инфраструктурой, которая устойчиво решает самые разные задачи. Если раньше вопрос звучал как «может ли ИИ придумать молекулу», то теперь он смещается к «может ли ИИ стабильно и воспроизводимо выдавать пригодные молекулы». Отчёт с результатами выложен в открытом репозитории Zenodo.