Anthropic с помощью Claude впервые расшифровала структуру ваулт-частиц

Anthropic объявила о прорыве в структурной биологии: её исследовательская группа с помощью модели Claude впервые расшифровала трёхмерную структуру ваулт-частиц — крупных полых белковых комплексов, которые встречаются в клетках самых разных организмов. Работа опубликована в виде препринта, и речь в ней идёт о ваултах прокариот: до сих пор такие структуры у бактерий и архей детально не описывались. Компания подчёркивает, что искусственный интеллект выступил здесь не просто помощником, а ускорителем сразу нескольких этапов исследования — от поиска белков до обработки данных криоэлектронной микроскопии.

Ваулты были открыты ещё в 1986 году, и с тех пор учёные ломают голову над их назначением. В человеческой клетке таких частиц около десяти тысяч, каждая — примерно 67 нанометров в длину и 40 в ширину. Это одна из самых крупных рибонуклеопротеиновых частиц клетки, но её биологическая роль почти сорок лет оставалась загадкой. Новая работа предлагает более удобную экспериментальную систему для изучения сборки ваултов и заодно демонстрирует, как можно управлять их размером.

Команда провела масштабный поиск по примерно 150 миллиардам предсказанных белковых последовательностей, разыскивая родственников основного белка ваулт (MVP). Кандидаты нашлись в 29 бактериальных и 4 архейных типах. Из них отобрали 44 белка и проверили их в лаборатории. Семь белков, экспрессированных в кишечной палочке, собрались в ваултоподобные частицы, а криоэлектронная микроскопия подтвердила полную замкнутую структуру у четырёх кандидатов — двух бактериальных и двух фаговых.

Главным объектом исследования стал белок L05 фагового происхождения: его структуру удалось разрешить с точностью 3,2 ангстрема. Частица L05 состоит из 96 одинаковых белковых цепей, каждая из которых несёт семь так называемых стеновых повторов, тогда как у человеческого MVP их девять. Размеры L05 — 54,5 нанометра в длину и 47,5 в ширину, форма ближе к сферической, а внутренний объём примерно на четверть больше, чем у человеческого ваулта. Общая молекулярная масса комплекса — около 9,5 мегадальтон.

Дальше исследователи пошли на инженерный эксперимент: вставили в L05 дополнительные стеновые повторы и получили варианты L05+2 и L05+4. Структура L05+2, снятая на криоэлектронном микроскопе, показала, что частица выросла и в длину, и в ширину, а её внутренний объём увеличился ещё примерно на 20 процентов — итого примерно на 50 процентов больше человеческого ваулта. Это означает, что число стеновых повторов можно использовать как инструмент для настройки размера ваулта, а значит, и для упаковки в него полезной нагрузки.

Любопытная деталь обнаружилась и на внутренней стенке L05: там нашлась область плотности, которую не удалось отнести к известным компонентам. Вычислительный поиск подсказал, что наиболее вероятный лиганд — кофермент А или его производные. У человеческих ваултов внутренняя поверхность тоже связывает нуклеотидные молекулы, например NAD+, так что, похоже, полость ваулта — это место взаимодействия с малыми молекулами и белками-партнёрами.

Роль Claude в проекте была широкой: модель участвовала в поиске белков, дизайне последовательностей ДНК, оптимизации протокола очистки и обработке данных криоэлектронной микроскопии. Традиционная очистка ваултов занимает около трёх дней — предложенная командой схема с эксклюзионной хроматографией сократила это время примерно до 90 минут. Первая полная структурная модель была построена за 34 часа, хотя обычный анализ занял бы недели.

Но без ложки дёгтя не обошлось, и об этом Anthropic говорит прямо. В одном из экспериментов добавка, которую предложил Claude, помешала доставке ДНК, и исследование задержалось на две недели. А при обработке данных микроскопии модель пропустила стандартные шаги и выдала неточную структурную карту — ошибку исправили, усилив контроль со стороны людей. Так что история получилась не только про ускорение, но и про то, что за ИИ по-прежнему нужен глаз да глаз.

Несмотря на расшифровку структуры, реальная функция ваултов в живой клетке по-прежнему не установлена. Зато обнаружение прокариотических ваултов даёт исследователям более простую систему для изучения механизмов сборки и настраиваемый белковый каркас для инкапсуляции грузов. Структурные данные L05 и его модифицированных вариантов уже загружены в базу данных белков.